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靶向共刺激信号通路在系统硬皮病中的研究进展

时间:2019-08-19

  

靶向共刺激信号通路在系统硬皮病中的研究进展

  系统性硬皮病(SSc)是一种以免疫紊乱、微血管损伤和组织纤维化为特征的自身免疫性疾病,主要由T淋巴细胞、B淋巴细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞介导完成。幼稚T细胞的活化和分化需要共刺激信号通路的参与,包括强化的正性共刺激信号通路(CD28-CD80/86、CD40/CD40L、OX40-OX40L、ICOS-B7RP1、DNAM-CD112/115)和抑制的负性共刺激信号通路(CTLA4-CD80/86、PD1-PDL1/2)。研究发现共刺激分子CD28、ICOS、OX40L、CD40、CD40L、DNAM-1、CTLA-4、PD-1在系统性硬皮病中表达升高,升高的共刺激分子诱导幼稚T细胞分泌Th细胞因子(TNF、IFNγ、IL-4、IL17)向Th2细胞分化并在Treg细胞的帮助下通过诱导分泌IL-10和TGF-β促进促纤维化M2巨噬细胞活化,从而活化成纤维细胞产生过多的细胞外基质(如图1)。 【据《Front Immunol》2018年12月报道】题:靶向共刺激信号通路在系统性硬皮病中的研究进展(作者:Boleto G等) 除基础研究外,一些靶向共刺激信号通路的药物也开始由基础过渡到临床。阿巴西普(CTLA4-Ig)是CTLA4细胞外功能区和人IgG1Fc段组成的融合蛋白,通过抑制CD28和CD80/86共刺激信号通路抑制T细胞活化。前期动物实验中发现阿巴西普可有效阻断博来霉素诱导小鼠纤维化和减少皮损中T/B淋巴细胞、单核细胞活化和促炎、促纤维化细胞因子产生。Paoli等在4例dcSSc患者使用阿巴西普后患者mRSS评分和肺功能均获得显著改善,在Chakravarty EF等的另一项为期24周空白对照研究中发现使用阿巴西普组患者皮肤mRSS评分显著下降。目前该药物在SSc中的应用已进入大规模II期临床试验(ASSET试验,NCT02161406),今日央视节目单 CCTV5直播NBA76人VS猛龙+CBA总决赛,预计2018年9月完成,目前在Pubmed中暂未见报道。 目前除CTLA4相关药物外,还有DNAM-1和OX40L已开展动物实验研究,Avouac J等研究发现DNAM-1中和抗体亦可有效抑制博来霉素诱导小鼠皮肤纤维化并减少皮损中炎性细胞浸润和促炎因子TNF-α和IL-6的释放。而Elhai M等研究发现使用单克隆抗体抑制OX40L表达后有效减少T/B淋巴细胞、NK细胞产生,不仅可以阻断博来霉素诱导小鼠纤维化而且在Fra-2转基因小鼠模型中缓解肺动脉高压和间质性肺病。

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